DNA והזדקנות מוקדמת 09.05.2015

כל האנשים מזדקנים בצורה שונה, חלקם מהר יותר, חלקם איטיים יותר, אך במכלול, סימני זקנה מופיעים אצל כולם בערך באותו גיל. למעט חריג אחד: במקרה שאדם חולה בפרוגריה, הוא מתחיל להזדקן מוקדם במיוחד. למחלה זו יש שתי גרסאות, ילדים ומבוגרים, לילדים קוראים תסמונת Hutchinson-Gilford, מבוגרים - תסמונת ורנר.

ילדים עם פרוגריה סובלים ממחלות האופייניות לגיל מבוגר: דלילות וקמטוטים של העור, התקרחות, מחלות לב וכלי דם, הפרעות בחילוף החומרים של שומנים, טרשת עורקים, בעיות מפרקים ועוד.. יש להם האטה חדה בגדילה ומפתחים מראה אופייני: ראש גדול, פנים קטנות מחודדות, לסת תחתונה לא מפותחת. בממוצע, חולים עם צורה של פרוגריה בילדות חיים לא יותר מ-12-13 שנים.

אנשים עם פרוגריה מבוגרים חיים זמן רב יותר, אבל הם גם חווים שינויים הקשורים לגיל הרבה יותר מוקדם מהרגיל - בשנות ה-20 לחייהם, השיער מתחיל להאפיר ולנשור, עד גיל 30, קטרקט, אוסטיאופורוזיס ומחלות אחרות, כמו סוכרת, להתפתח, ובדרך כלל אדם עם תסמונת ורנר אינו חי מעבר לגיל 60. ידוע שלפחות בצורה החמורה מתרחשים בתאים חלק ניכר מאותם שינויים מולקולריים כמו בזמן הזדקנות רגילה, כך שאם נמצא דרך להאט את הפרוגריה, זה עשוי לתת לנו כלי נגד הזדקנות באופן כללי.

ניתן היה להבין את סודות המחלה על ידי התבוננות בתאי הגזע שהתקבלו מאנשים חולים. לפני זמן מה הצליחו חוקרים ממכון סאלק למחקר ביולוגי להפוך את תאי העור של ילדים עם תסמונת האצ'ינסון-גילפורד לאנלוג של תאי גזע עובריים, מה שנקרא תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים. יתרה מכך, ניתן היה להתנסות בהם ולגלות מה לא בסדר בתהליכי הגזע בחולים עם פרוגריה. אבל כשניסו לעשות את אותו הדבר עם תאים של חולים עם תסמונת ורנר, לא יצא מזה כלום - התאים שלהם נפגעו מהמחלה מכדי לעמוד בחזרה למצב הגזע, הבלתי מובחן. ואז חואן קרלוס איזפיסואה בלמונטה (Juan Carlos Izpisua Belmonte), יחד עם עמיתים מהאקדמיה הסינית למדע ומאוניברסיטת פקין, עשו דרך אחרת - הם דגלו פרוגריה בתאים בריאים בתחילה.

ידוע שתסמונת ורנר מלווה במוטציות בגן WRN, המעורב בתהליכי העתקה ותיקון DNA. וכך, כדי ליצור מודל של המחלה, החוקרים פשוט שברו את הגן הזה בתאי גזע מעובר אנושי. תאים עובריים במהלך ההתפתחות הופכים לזנים מיוחדים יותר, שבעתיד יכולים להוליד רקמה כזו או אחרת - למשל, לתאי גזע מזנכימליים, "האבות" של רקמת השומן, הסחוס והעצמות. במאמר ב-Science כותבים המחברים שכאשר תאי גזע עם גן WRN שאינו מתפקד הפכו למזנכימליים, הם מיד החלו להזדקן באופן דרמטי: נזק רב הצטבר ב-DNA שלהם, הם הפסיקו להתחלק, ולבסוף, שלהם. הטלומרים התקצרו מאוד. זהו השם של קצוות הכרומוזומים, אשר, בעת העתקת DNA, מגנים על גנים מפני נזק הקשור למוזרויות העבודה של מכונת צילום החלבון. הטלומרים מתקצרים עם כל חלוקת תא, ולכן הם נחשבים למשהו כמו שעון מולקולרי שמודד את תוחלת החיים.

עם זאת, לתאים עם תסמונת ורנר הייתה תכונה נוספת שמשכה יותר מכל את תשומת לבם של מחברי העבודה. ידוע ש-DNA בגרעין התא נמצא במתחם עם חלבונים. חלקם מבצעים איזושהי עבודה מתמשכת על גנים מסוימים (לדוגמה, הם מסנתזים RNA), בעוד שאחרים ממלאים תפקיד מבני, ושומרים על שברי כרומוזומים גדולים למדי במצב ארוז. החלק הארוז והמובנה של ה-DNA נקרא הטרוכרומטין. והתברר שבתאים חולים יש מעט מאוד הטרוכרומטין - במילים אחרות, DNA עם תסמונת ורנר מגיע למצב חופשי, "פרוע".

ניתן לראות את אותו הדבר במהלך הזדקנות רגילה: כאשר הושוו מצב הכרומוזומים אצל מספר אנשים בגילאים שונים, הם ראו שככל שאדם מבוגר יותר, כך ה-DNA שלו ארוז בגרעין גרוע יותר. ברור שעם פרוגריה, אותו תהליך מתרחש מהר יותר ומתחיל מוקדם יותר – אולי כבר בשלבים המוקדמים של התפתחות הפרט. מדוע מצב לא ארוז של כרומוזומים יכול להוביל לתוצאות כאלה? אם גן נמצא בצורה הטרוגרומטית, זה אומר שהוא לא פעיל, כבוי, נמצא במצב רדום. אם האריזה נחלשת, הגנים שלנו יתחילו להידלק, מה שצריך להיות שקט. רק פעילות מיותרת כזו יכולה להוביל ביחד להזדקנות. מצד שני, ידוע שבצורה הטרוכרומטית ואטומה ישנם יסודות גנטיים ניידים שקופצים ממקום למקום ב-DNA, ובכך גורמים למוטציות לא רצויות.

האם הפריקה הכללית וההפרעה ב-DNA באמת כרוכה בכל אותם שינויים האופייניים לתאים מזדקנים, והאם זה קורה בכל המקרים של פרוגריה, הן בילדות והן במבוגרים, יתברר בניסויים נוספים. אבל, אם זה נכון, ביולוגים יכולים להתמקד באריזת DNA כמטרה פוטנציאלית לתרופה שיכולה לעזור לעכב את ההזדקנות, מוקדמת ורגילה כאחד.