מתח תורשתי 30.10.2015

לאחרונה, יותר ויותר הם אומרים שאורח החיים של ההורים, ניסיון החיים שלהם משפיע על איך יהיו צאצאיהם. למשל, רעב או לחץ פסיכולוגי שהדור הקודם נאלץ לסבול ישפיעו על הפסיכולוגיה והמטבוליזם של הדור הבא.

לפני שנתיים פרסמו חוקרים מאוניברסיטת אמורי מאמר ב-Nature Neuroscience שבו אמרו שלעכברים מפוחדים יש תינוקות שפחדו מאותו הדבר שממנו פחדו הוריהם. דוגמה ידועה נוספת היא הנטייה המוגברת לסוכרת והשמנה בילדים ובנכדים של נשים הולנדיות ששרדו את הרעב המפורסם בחורף 1944. (כאן, כפי שאנו מבינים זאת, העניין הוא לא במאפיינים הספציפיים של הרעב ההולנדי, אלא בעובדה שביולוגים ורופאים שמו לב למצב ההיסטורי הזה וניסו לחקור אותו.) תצפיות כאלה הצטברו כעת, אנו חוזרים ואומרים. , די כבר, אבל יש כאן בעיה אחת: לא רעב, לא מתח פסיכולוגי, ולא השפעות דומות אחרות מבחוץ יוצרות מוטציות, לא משנים את הקוד הגנטי שמתבטא ברצף הנוקלאוטידים ב-DNA. נשאלת השאלה איך אז כל זה עובר בירושה.

מאמינים כי השפעות כאלה חייבות את קיומן למנגנונים אפיגנטיים השולטים בפעילות הגנים. ישנם מספר סוגים שלהם, העיקריים שבהם הם מתילציה של הבסיסים החנקניים של ה-DNA, שינוי ההיסטונים (חלבוני אריזת DNA) ופעולת ה-RNA הרגולטורי. גם קבוצות מתיל, וגם היסטונים מתוקנים, וגם RNA רגולטורי יכולים לשנות את תפקודם של גנים מסוימים במשך זמן רב, כמעט לכל החיים, ולעתים קרובות מנגנונים כאלה מופעלים בהשפעת גורמים חיצוניים. יתרה מכך, על פי נתונים מסוימים, טבעם של שינויים אפיגנטיים יכול לעבור בתורשה. עם זאת, איך בדיוק זה קורה - והאם זה קורה - הוא עדיין ויכוח סוער.

כדי לעבור לדור הבא, יש לשמר שינויים בתאי נבט, אך לעת עתה, כל הניסויים הצביעו על כך שבבעלי חיים, כאשר תאי נבט מבשילים, כל הסימנים האפיגנטיים נמחקים. אבל לפני שנתיים, סיינס פרסם מאמר שקבע שבחלקים מסוימים של ה-DNA של תאי הנבט, סימנים כאלה עדיין נשמרים (במאמר ההוא, דיברנו על מתילציה של DNA). ובשנה שעברה, מומחים מאוניברסיטת ציריך דיווחו שכמה RNA רגולטורי יכולים לשמש נשאים של חוויות מלחיצות מהורים לצאצאים: לאחר שהעכברים נלחצו, הופיעו מולקולות מווסתות הן בהיפוקמפוס ובנסיוב הדם, והן בזרעונים. והגורים, שהתקבלו לאחר הפריה עם זרעונים כאלה, הפגינו בהתנהגות ובחילוף החומרים את אותן תכונות שלאחר הלחץ שהיו להוריהם.

הכל הצביע על כך שלפחות ההגדרות האפיגנטיות הקשורות ל-RNA רגולטורי יכולות לעבור מדור לדור. נותר רק לאשר ישירות את הקשר הסיבתי בין RNAs כאלה לבין ההשפעה המועברת. זה נעשה על ידי טרייסי בייל ועמיתיה באוניברסיטת פנסילבניה. עד כה, הם צברו ראיות לכך שצאצאיהם של זכרים שהיו נתונים ללחץ (בין אם זה רעש לבן קבוע, או ריח של טורף, או הגבלה קבועה של ניידות) מגיבים לנסיבות כאלה כבר חלשות יותר, שבפרט, מורגש בהורמון לחץ קורטיקוסטרון ברמה נמוכה יותר. מצד שני, נמצא שמספר סוגים של RNA רגולטורי מצטברים בזרעונים של עכברים אבהיים לחוצים (ליתר דיוק, הם נקראים microregulatory, microRNA, בגלל גודלם הקטן בהשוואה למחלקות אחרות של RNA).

בניסויים החדשים שלהם, המתוארים במאמר ב-PNAS, החוקרים לקחו miRNAs והזריקו אותם לתוך ביציות מופרות של עכברים רגילים, ולאחר מכן הם הושתלו בנקבות והמתינו להופעת העכברים. לאחר מכן, הם הראו אותה תגובה מופחתת ללחץ כמו אלה שנולדו ישירות מזכרים מפוחדים. היה ברור שהכל עוסק במיקרו-RNA זרים, כי כל החומר הגנטי הגיע מהורים רגילים, שלא נבהלו מכלום.

בדרך כלל microRNA מדכאים את פעילות הגנים. כצפוי, חלק מהגנים בביצים לא פעלו לאחר הכנסת RNA רגולטורי. מחברי העבודה ניסו גם לנתח את מצב ההיפותלמוס, בלוטת מוח השולטת במספר עצום של תגובות פיזיולוגיות והתנהגותיות (משינה ומאוכל ועד רבייה). רמת הקורטיקוסטרון, בין היתר, תלויה בהיפותלמוס. ואכן, בעכברים שגדלו מביצים מופרות שטופלו ב-miRNA, כמה גנים בה פעלו אחרת; באופן מוזר, הם היו קשורים לקולגן ולחלבוני מטריקס חוץ-תאיים. איך זה קשור לתגובת הלחץ לא לגמרי ברור. ייתכן ששינויים בסינתזה של קולגן רקמת חיבור וחלבוני מטריקס משפיעים על החדירות של מחסום הדם-מוח העומד בין הדם למוח – אשר בתורו משפיע על רגישות ההיפותלמוס לאותות לחץ.

באופן כללי, נותר לראות כיצד שינויים בפעילות הגנטית בשלבי ההתפתחות המוקדמים ביותר מובילים לשינויים בתגובה ללחץ. RNAs מיקרו-רגולטוריים פועלים כאן ככל הנראה בעקיפין: רמתם אינה מתחדשת בכל פעם לאחר חלוקת התא, ובמוח של עכברים בוגרים מספרם הופך נורמלי למדי. מצד שני, יהיה מעניין לברר באמצעות אילו מנגנונים מולקולריים לחץ יכול להשפיע על מירנאים בזרעונים, ומה קורה במקרה זה עם זרעונים של הדורות הבאים. לבסוף, תגובת הלחץ מורכבת למדי במבנה, והיבטים שונים שלה עשויים בהחלט להיות קשורים ל-RNAs שונים.

הנתונים שהתקבלו תואמים למדי את התוצאות של קבוצת ציריך, עליהן דיברנו לעיל: הם דיברו גם על השפעת מתח, מיקרו-RNA ותאי נבט זכריים. אגב, לא רק סטרס, אלא גם השמנת יתר עלולה להיות מועברת דרך הקו הגברי, ונראה שהיא מועברת רק לבנים - חוקרים מאוניברסיטת אוהיו דיווחו על כך לפני מספר שנים (אם כי הניסויים הללו נעשו שוב בעכברים). עם זאת, שימו לב שזה עדיין די רחוק מכל מסקנות רפואיות וקליניות: אנחנו עדיין לא יודעים באילו תנאים פועלת התורשה האפיגנטית, וכיצד להפריד בין "גנטיקה" ל"אפיגנטיקה" בתנאים רגילים שאינם מעבדתיים.